肥胖和糖尿病之類的東西

23.4 Obesity & the Regulation of Body Mass

根據BMI的判定，美國的成人中有30%肥胖，35%過重。BMI25以下為正常，25~30過重，30以上肥胖。肥胖會威脅生命。它使得到type 2 diabetes，心臟病，中風，結腸癌，乳癌，前列腺癌，子宮內膜癌的機會增加。因此人們對於體重以及adipose tissue中的脂肪儲存的調控機制感到很有興趣。

簡單來說，肥胖是能量的攝取多於消耗所造成。身體藉由以下三種方式處理多餘的熱量：(1)轉換為脂肪，儲存於adipose tissue (2)藉由增加運動消耗掉 (3)藉由uncoupled mitochondria消耗。哺乳類動物擁有一組複雜的荷爾蒙和神經傳導機制以調控能量的攝取與消耗，並控制adipose tissue的量。想要解決肥胖的問題，必須了解在正常情況下這些機制如何運作以及它可能出現的問題。

Adipose Tissue Has Important Endocrine Functions

對於體重的調控，早期有一個稱為adiposity negative-feedback的假說：有某個機制在體重超過某個值的時候促進能量消耗並抑制進食，而體重低於正常值時便停止抑制進食。這個模型預測adipose tissue會發出回饋信號給腦，進而影響進時和活動的模式。1994年，leptin成為第一個被發現的因子。隨後的研究發現adipose tissue是一個重要的內分泌器官，製造的peptide hormone稱為adipokines。Aipokines攜帶adipose tissue中儲存的能量(TAGs)是否足夠的訊息，能夠造成局部或系統性的效果。正常情況下，adipokines調控燃料代謝與進食行為以維持能量庫存與體重。在adipokines過多或過少時造成的失調，可能會引起危害生命的疾病。

Leptin是一 種adipokine，在抵達腦部時，會刺激下視丘中的受器而降低食慾。Leptin是老鼠的OB (obease)基因的產物。當兩個OB基因皆沒有作用時，老鼠會一直處於飢餓的生理狀態並表現飢餓的行為：他們的細胞裡cortisol的濃度會上升，無法保持體溫，發育異常，不會繁殖，並有無限的食慾。由於食慾無限，他們變得非常肥胖，大約是正常老鼠的3倍重。他們的代謝也有類似diabetes的問題，也對insulin沒有反應。對這樣的老鼠注射leptin之後，他們體重降低，移動能力變強，thermogenesis增加。

另一個老鼠的基因DB (diabetic)也被發現能夠調控食欲。兩個DB基因都沒有作用的老鼠，會肥胖和diabetic。DB基因可用以製造leptin receptor。在recepter沒有功能時，leptin也沒有傳訊的功能。

Leptin receptor主要表現於腦中調控進食行為的區域──下視丘的arcuate nucleus中的神經元。Leptin傳遞「脂肪存量足夠」的訊息，促使減少攝取與增加消耗能量。在下視丘中，Leptin-receptor的結合，影響傳向腦中調控食慾的區域的神經信號。Leptin也刺激交感神經系統，造成血壓，心跳，及white adipocyte的thermogenesis增加。要記得thermogenin和UCP會在粒線體內膜形成管道，讓質子不必經由ATP synthase而回到基質中：這讓燃料可以在不產生ATP的前提下不斷被氧化，只產生熱。這個機制能夠消耗大量的能量。

Leptin Stimulates Production of Anorexigenic Peptide Hormones

在arcuate nucleus中有兩種神經元控制熱量的攝取和代謝。Orexigenic neurons藉由製造並釋放neuropeptide Y (NPY)以刺激進食。NPY刺激迴路中的下一個神經元，令其通知腦必須吃東西。在飢餓時血液的NPY上升，在ob/ob與ab/ab老鼠中亦然。高NPY濃度或許就是這些暴食的老鼠肥胖的原因。

Acuate nucleus中的anorexigenic neurons由polypeptide前驅物pro-opiomelanocortin (POMC)製造alpha-melanocyte-stimulating hormone (alpha-MSH)。釋放alpha-MSH至迴路中，會使下一個神經元通知大腦「停止進食」。

釋出leptin的量和adipose tissue中adipocyte的數目與大小有關。在lipid tissue減輕時，血液中的leptin濃度也減少，NPY的製造減少，造成與23-35相反的效果：Uncoupling減少，減緩thermogenesis並保存熱量，而由於cAMP信號減少，fat mobilization也減緩。攝取較多食物並較高效率地利用能量能使adipose的脂肪存量重新補充，而整個系統也回到平衡。

Leptin對於下視丘神經迴路的發展或許也是不可或缺的。對老鼠而言，早期的腦部發育中，在leptin缺乏時，arcuate nucleus神經纖維的發展，會較為緩慢，進而影響orexigenic和anorexigenic的分泌。或許在發育時leptin濃度會影響調控系統的定型。

Leptin Triggers a Signaling Cascade That Regulates Gene Expression

Leptin信號和interferon與growth factors一樣藉由JAK-STAT system傳遞。Leptin receptor是跨膜蛋白，在leptin於膜外和兩個單體結合時，leptin receptor會形成二聚體。兩個單體在膜內部分的Tyr會被Janus kinase (JAK)磷酸化。P-Tyr基成為三種signal transducers and activators of transcription (STATs 3,5 and 6)的結合位。結合上的STATs的Tyr一樣被JAK磷酸化。磷酸化之後，兩個STAT形成二聚體，移動至細胞核，與特定的DNA序列結合並刺激目標基因的表現。其中包括製造POMC(用以製造alpha-MSH)的基因。

Leptin造成的catabolism與thermogenesis有一部分是由於增加粒線體的thermogenin (uncoupling protein)合成(UCP1 gene的產物)。 Leptin藉由改變arcuate nucleus和adipose或其他組織間的神經信號傳遞以促進thermogenin合成。在那些組織中，Leptin增加norepinephrine的釋放，藉由beta3-adrenergic receptors促進UCP1 gene的轉錄。這造成uncoupling，消耗脂肪而放出熱。

因為缺乏leptin而肥胖的人能夠藉由注射leptin來治療嗎？事實上，肥胖的人血液中的leptin濃度經常比體重正常的人高出許多(ob/ob突變的人除外)。在那些人的leptin response system中，必然有一些問題，因而leptin濃度升高但無法發生作用。對於ob/ob的人而言，注射leptin自然是有效的。但大多數肥胖的人擁有正常的OB gene。在實驗裡，注射leptin對於ob/ob的老鼠並沒有效果。所以大多數肥胖的人除了leptin之外，應有一種以上其他的病因。

The Leptin System May Have Evolved Regulate the Starvation Response

Leptin system在演化上的意義或許是調控在飢餓與進食之間的活動與能量消耗，而非限制體重的增加。養分不足時，leptin濃度下降，thermogenic process減少而保存燃料。Leptin也促使thyroid hormone與sex hormone減少，並使glococorticoids增加。藉由這些機制，也許可以使動物在嚴重缺乏營養的狀況下存活。在肝和肌肉中，leptin刺激AMP-activated protein kinase (AMPK)，藉此抑制脂肪酸合成，促進脂肪酸氧化，進行釋放能量的反應。

Insulin Acts in the Arcuate Nucleus to Regulate Eating and Energy Conservation

胰島素的分泌反映了脂肪的存量與當時的能量平衡狀態。胰島素作用於下視丘的胰島素受器抑制進食行為。Arcuate nucleus中orexigenic neurons的胰島素受體抑制NPY的釋放。在anorexigenic neurons上的則促進alpha-MSH的產生。藉由23.3所述的機制，胰島素也促進肌肉，肝，脂肪組織增加glucose轉換為acetyl-CoA的量，提供合成脂肪的原料。

Leptin使肝與肌肉細胞對於insulin更為敏感。其中一個解釋這個現象的假說認為在leptin和insulin對應的protein tyrosine kinases之間有cross-talk的關係：他們共同的second messenger讓leptin透過insulin receptor substrate-2(IRS-2)和phosphoinositide 3-kinase (PI-3K)促進一些胰島素所造成的反應。

Adiponectin Acts through AMPK to Increase Insulin Senstivity

Adiponectin是一peptide hormone，幾乎只由adipose tissue製造。Adiponectin是adipokine的一種，能夠令其他器官對於胰島素較為敏感，預防動脈粥狀硬化，以及抑制免疫反應。Adiponectin在血液中循環，對於脂肪酸代謝和肝與肌肉碳水化合物的調控有很大的影響。它促進肌肉細胞吸收血液中的脂肪，增加脂肪酸進行beta oxidation的速率。它也阻斷脂肪酸的合成與肝細胞中的糖質新生，並促進肌肉與肝細胞吸收及分解glucose。

Adiponectin的效果是間接的，詳細的機制目前也不清楚，可以確定的是AMPK調節了其中的許多機制。藉由與細胞膜受體結合，adiponectin使AMPK磷酸化並活化。要記得AMPK會被「需要由生物合成轉向產生能量」的信號活化。被活化之後，AMPK將影響脂質與碳水化合物合成的目標蛋白質磷酸化，對生物體的新成代謝產生深遠的影響。Adiponectin receptors也存在於腦裡；荷爾蒙活化下視丘的AMPK，促進進食並減少能量消耗。

在肝與white adipose tissue中，AMPK調控acetyl-CoA carboxylase。Acetyl-CoA carboxylase製造malonyl-CoA (合成脂肪酸的第一個決定性的中間產物)，Malonyl-CoA強力地抑制carnitine acyltransferase I。(carnitine acyltransferase I可藉由運送脂肪酸進入粒線體以啟動beta oxidation。)AMPK磷酸化acetyl-CoA carboxylase使其失去活性，使脂肪酸進行beta oxidation而抑制脂肪酸合成。AMPK也藉由令HMG-CoA reductase失去活性，抑制cholesterol的合成。AMPK透過相似的方式抑制fatty acid synthase和acyl transferase，有效地阻斷triacylglycerols的合成。

擁有無效的adiponectin gene的老鼠對於胰島素比較不敏感，對於glucose的耐受力也較低：攝取碳水化合物會造成長時間的血糖上升。這樣的代謝缺陷和type 2 diabetes很像：兩者都對胰島素不敏感，血糖下降也非常緩慢。事實上，肥胖或type 2 diabetes的個體血液中的adiponectin也較少。再者，用以治療type 2 diabetes的藥物──thiazolidinedones如rosiglitazone與pioglitazone──增加adipose tissue中adiponectin mRNA的表現與血液中的adiponectin濃度；它們也活化AMPK。看起來adiponectin將會被證明是type 2 diabetes與其所造成的肥胖之間的連結。

Diet Regulates the Expression of Genes Centrol to Maintaining Body Mass

Ligand-activated transcription factors中的peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)透過調控參與脂肪和碳水化合物代謝的基因表現以因應攝食脂質的量的改變。這些transcription factors最先被發現與peroxisome的合成有關，並依此命名。一般來說它們的受質是脂肪酸及其衍生物，但它們也可以與syntheic agonists結合或在實驗室中藉由基因的操縱而活化。PPARalpha，PPARdelta和PPARgamma是其中三種。它們藉由與RXR (retinoid X receptor，為另外一種nuclear receptor)形成heterodimers再和DNA的regulation regions結合以調控某些基因的表現來發揮作用。

PPARgamma主要表現於肝與脂肪組織，參與啟動「促進fibroblast分化為adipocyte」和「脂質合成與儲存所需要的蛋白質」的基因。PPARgamma會被用以治療type 2 diabetes 的thiazolidinedione活化。

PPARalpha表現於肝、腎、心、骨骼肌和brown adipose tissue。啟動PPARalpha的ligand有eicosanoids，free fatty acids和一類稱為fibrates的藥物如fenofibrate與ciprofibrate。 Fenofibrate與ciprofibrate可增加HDL並減少血液中的triacylglycerols，被用來治療冠狀動脈心臟病。在肝細胞中，PPARalpha啟動吸收脂肪酸並進行beta oxidation的基因與在禁食時產生ketone bodies所需的基因。

PPARdelta (和它的isotype PPARbeta)藉由偵測攝取的脂質，控制脂肪酸的氧化。PPARdelta作用於肝和肌肉，刺激至少九個beta oxidation及uncoupling所需的基因的轉錄。正常的老鼠在被餵食過多高脂肪的食物後，會累積大量的brown fat和white fat，fat droplet也在肝累積。但以PPARdelta基因持續活化的老鼠進行相同的實驗，脂肪則不會累積。對於db/db老鼠，活化的PPARdelta也能夠防止出現肥胖。透過刺激脂肪酸在uncoupling mitochondria中分解，PPARdelta造成脂肪耗盡、體重減輕並產生熱。由此可知，thermogenesis既是保暖，也是防止肥胖的方法。很明顯，PPARdelta將是治療肥胖的藥物可以鎖定的目標。

Short-Term Eating Behavior Is Influcened by Ghrelin and PYY3-36

Ghrelin是peptide hormone，由胃壁細胞製造。最初它被發現可以刺激釋放生長激素，接著被發現有很強的刺激食欲的效果，而作用的時間較leptin和insulin快而短暫。Ghrelin receptors位於腦下腺、下視丘、心肌和脂肪組織。血液中的ghrelin濃度在兩餐之間會有明顯的改變：在餐前快速上升，並在餐後急速下降。注射ghrelin會造成強烈的飢餓。Prader-Willi syndrome患者的ghrelin濃度特別高，因此會有無法控制的食慾而造成極度肥胖，而這時常造成它們在30歲之前死亡。

PYY3-36是小腸與直腸壁的內分泌細胞在食物進入胃之後所製造的peptide hormone。血液中PYY3-36的濃度在餐後上升，並維持數小時。它們由血液攜帶至arcuate nucleus，作用於orexigenic neurons，抑制NPY的釋放並降低飢餓。注射PYY3-36的人在12小時之內幾乎不感到飢餓並吃得比正常少。

這個控制進食和代謝的神經內分泌系統會那麼複雜，或許是為了在飢餓時提供保護以及避免極度肥胖而演化出來的。許多人在減肥時面臨很大的困難，更說明了這個系統非常有效。

23.5 Obesity, the Metabolic Syndrome, and Type 2 Diabetes

在食物充足的工業化國家中，肥胖和type 2 diabetes也隨著盛行。全世界約有一億五千萬到一億七千萬人患有diabetes，其中大多為type 2。估計數目在2010年將増為兩億兩千萬，2030年為三億六千萬。Diabetes的病理現象有心血管疾病、腎衰竭、眼盲，在極端的情況下必須截肢、也會出現精神疾病。在2000年全世界有兩百九十萬人死於diabetes，之後必定會更多。很明顯我們必須了解type 2 diabetes以及它與肥胖的關係，找到防止與治療它所造成的傷害的方式。

In Type 2 Diabetes the Tissues Become Insensitive to Insulin

判斷type 2 diabetes的標準是出現insulin resistance：需要更多的insulin才能造成與正常狀態下同樣的效果。在發病的早期，胰臟的beta cells還能分泌足夠的insulin以克服肝和肌肉對insulin的低敏感度。但beta cells終究無法產生足夠的胰島素，因此身體漸漸變得無法調控血糖。中期也被稱為metabolic syndrome或syndrome X。這時會出現肥胖(特別是在腹部)、高血壓、血脂的組成異常(TAG和LDL高，HDL低)、輕微的高血糖、在glucose-tolerance test中清除血糖的能力下降。患者的血蛋白也發生改變，隨著發生凝血異常、發炎等。約27%的美國人有上述的metabolic syndrome的症狀。

根據解釋type 2 diabetes的發生的 lipid burden hypotheses，在正常情況下PPARgamma維持脂肪細胞在能夠合成並儲存triacylglycerols的狀態──脂肪細胞對胰島素敏感、能夠製造leptin，造成TAG在細胞中累積。然而對於肥胖的人來說，TAG已經填滿了脂肪細胞，因此脂肪組織無法再儲存更多TAG。Adipocytes和preadipocytes對胰島素變得較不敏感。和產生新的脂肪細胞有關的基因(例如轉錄因子SREBP1與PPARgamma的基因)在脂肪組織的表現減少，而在其他組織中，包括骨骼肌和肝，表現增加而使那些組織能夠儲存TAGs。大量的TAGs開始被儲存在異常的位置。再者，根據這個假說，過多的脂肪酸和TAGs對肝與肌肉有毒。在遺傳上對此處理能力較差的個體，細胞較容易受到損害，也就較容易發展為type 2 diabetes。Insulin resistance很可能含有數種機制的缺失──蛋白質濃度的改變、signal enzymes和transcription factors的改變。舉例來說，脂肪細胞中adiponectin的合成、血中的adiponectin濃度伴隨著肥胖而降低，而在體重減輕時增高。

脂肪組織慢性發炎是肥胖常見的特徵。和發炎有關的基因表現增加，也經常在脂肪組織中發現macrophage侵入。充滿脂質的脂肪細胞也會進行lipoapotosis──由異常的脂質濃度造成的細胞凋亡。

一些能夠有效改善對胰島素的敏感度的藥物是作用於signaling pathways中特定的蛋白質，它們作用的方式和lipotoxicity model吻合。Thiazolidinediones與PPARgamma結合，啟動一組在脂肪細胞中表現的基因，促進preadipocytes分化為adipocytes，增加身體吸收脂肪酸並以TAGs儲存的能力。

很明顯，有基因的因子促進type 2 diabetes的形成。雖然80%的患者是肥胖的，但有更多肥胖的人並沒有type 2 diabetes。從本章我們可以發現，造成diabetes的基因因子與環境因子非常複雜。至少有10個loci確定和type 2 diabetes有關，任何出現在這些diabetogenes的變異都稍微增加出現type 2 diabetes的機率。例如PPARgamma的基因的第12個蛋白質的Pro被Ala取代的人，得到type 2 diabetes的機率會有微小但significant的增加。

Type 2 Diabetes Is Managed with Diet, Exercise, and Metabolism

研究顯示有三種方式可以改善type 2 diabetes患者的健康：飲食控制，規律運動和增加胰島素與受體的藥物。飲食控制減少處理脂肪酸的負擔。飲食中的脂質組成透過PPARs與其它轉錄因子影響和脂肪酸氧化與thermogenesis有關的蛋白質的基因的表現。運動活化AMPK與adiponectin。AMPK將代謝轉向脂肪氧化與抑制脂肪合成。

有幾種種類的藥物可以控制typo 2 diabetes，其中一些前文已有提到。Biguanides如metformin模仿adiponectin的效果，活化AMPK。Thiazolidinediones透過PPARs增加adiponectin的濃度，刺激adipocyte的分化，因而能儲存更多TAG。Sulfonylureas影響beta cell的ATP-gated K+ channels，促進胰島素的釋放。Dipeptide protease IV (DPP IV)的抑制劑阻斷glucagon-like peptide-1 (GLP-1，由腸製造)的proteolytic degradation，因此增加GLP-1作用的時間，可有效地增加胰島素的分泌。

很明顯，運動與減輕體重是預防type 2 diabetes較佳的方式。最近的研究指出一個有趣的可能性：同時幫助減重及減少必須儲存的TAG的量。蛋白質PRDM16在brown adipose tissue中大量表現(或許也只在此表現)。目前還不知道PRDM16的確切效用，但它含有zinc finger motif，這是影響DNA轉錄的蛋白質的典型特徵。在老鼠的脂肪組織內過量表現時，PRDM16造成white adipose tissue中的細胞分化為brown adipose tissue。Brown adipose tissue具有大量的thermogenin，因此快速地進行uncoupled respiration。原則上這些細胞可以消耗超過製造ATP所需的脂肪酸，將氧化的能量轉換為熱。由於type 2 diabetes很普遍且患者不斷增加，研究如何避免此疾病產生及如何恢復它所造成的影響將會是很熱門的主題。